Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : diagnostic, traitement et surveillance

Le diagnostic de LLC est simple et ne nécessite PAS de myélogramme :

• NFS : hyperlymphocytose > 5 000 lymphocytes/mm³ persistante > 3 mois. Frottis sanguin : petits lymphocytes matures, ombres de Gümprecht (cellules éclatées)
• Immunophénotypage sanguin : cytométrie en flux sur sang périphérique. Score de Matutes ≥ 4/5 (CD5+, CD23+, CD19+, FMC7-, Ig surface faible). Confirme le diagnostic
• Bilan pronostique :
  • Classification de Binet : A (< 3 aires ganglionnaires, Hb et plaquettes normales), B (≥ 3 aires), C (anémie < 10 g/dL ou plaquettes < 100 000)
  • Anomalies cytogénétiques (FISH) : del(13q) = bon pronostic, del(11q) = intermédiaire, del(17p) / mutation TP53 = haut risque
  • Statut mutationnel IGHV : muté (bon pronostic, survie > 20 ans) vs non muté (pronostic plus réservé)
  • β2-microglobuline : marqueur pronostique indépendant

Le caryotype complexe (≥ 3 anomalies) a été ajouté dans les recommandations FILO 2025 comme facteur de haut risque, même en l'absence de del(17p).

La stratégie « watch and wait » (surveillance active sans traitement) est la recommandation pour les LLC asymptomatiques :

• Binet A : surveillance simple — NFS tous les 3-6 mois, examen clinique. 60-70% des patients Binet A ne seront jamais traités
• Binet B asymptomatique : surveillance possible si pas de critères iwCLL de traitement

Critères iwCLL pour initier un traitement :

• Insuffisance médullaire progressive : anémie (Hb < 10 g/dL) et/ou thrombopénie (< 100 000/mm³)
• Splénomégalie massive (> 6 cm sous le rebord costal) ou progressive
• Adénopathies volumineuses (> 10 cm) ou progressives
• Lymphocytose progressive : doublement en < 6 mois ou augmentation > 50% en 2 mois (si > 30 000/mm³)
• Symptômes B : perte de poids > 10%, fièvre > 38°C pendant > 2 semaines, sueurs nocturnes
• AHAI ou thrombopénie auto-immune réfractaire aux corticoïdes

Important : traiter trop tôt une LLC ne fait PAS mieux que surveiller. Plusieurs essais randomisés ont confirmé qu'un traitement précoce n'améliore pas la survie globale chez les patients asymptomatiques.

Les recommandations FILO mises à jour en avril 2025 distinguent :

LLC sans anomalie de TP53 ni caryotype complexe :

• 1er choix : Vénétoclax + obinutuzumab (Ven-O) — traitement à durée fixe (12 mois). Essai CLL13/GAIA : rémission complète MRD-négative chez 57% des patients. Avantage majeur : durée fixe (pas de traitement continu)
• 2e choix : iBTK en continu — acalabrutinib (Calquence®) ou ibrutinib (Imbruvica®). Traitement oral continu jusqu'à progression. PFS > 80% à 5 ans

LLC avec anomalie de TP53 et/ou caryotype complexe (haut risque) :

• 1er choix : iBTK covalent en continu (ibrutinib ou acalabrutinib)
• 2e choix : Vénétoclax + obinutuzumab

Essai AMPLIFY (ASH 2024) : l'association acalabrutinib + vénétoclax (durée fixe) montre des résultats prometteurs, mais le positionnement n'est pas encore défini en 1ère ligne.

L'immunochimiothérapie classique (FCR, bendamustine-rituximab) n'est plus recommandée en 1ère intention sauf cas exceptionnels (patient jeune, IGHV muté, pas d'accès aux thérapies ciblées).

La LLC s'accompagne de complications spécifiques :

• Infections : 1ère cause de mortalité des LLC. Hypogammaglobulinémie progressive (50-70%). Substitution par immunoglobulines IV si infections récurrentes sévères. Vaccinations antipneumococcique et antigrippale recommandées
• Auto-immunité : AHAI (5-10%), PTI (2-5%), aplasie érythrocytaire pure (rare). Traitées par corticoïdes ± rituximab. Peuvent être la 1ère manifestation de la LLC
• Syndrome de Richter : transformation en lymphome diffus à grandes cellules B (5-10% des LLC). Aggravation brutale : fièvre, adénopathies croissantes, LDH élevée, fixation intense au TEP. Pronostic sombre (survie médiane 6-12 mois). Traitement par immunochimiothérapie ± allogreffe
• Cancers secondaires : risque augmenté de cancers cutanés (basocellulaires, mélanome) et autres tumeurs solides. Dépistage recommandé
• Effets secondaires des iBTK : fibrillation atriale (5-15% sous ibrutinib, < 5% sous acalabrutinib), hypertension, saignements. ECG régulier sous traitement